A HIV vírussal történt megfertőződést követően hasonló tünetek jelentkezhetnek, majd a beteg évekig panaszmentes marad.

A vérkép jellemző, EBV, CMV fertőzésben atípusos mononucleáris sejtszaporulat látható, ami diagnosztikus. Sárgaság, májfunkciós eltérés is jelentkezhet.  A szindromát kiváltó kórokozók maguk is okozhatnak testszerte maculo-papuláris bőrkiütéseket, de jellemzőnek tartják EBV fertőzésben a toroktünetek miatt elrendelt béta-laktám antibiotikum és a vírus antigén keresztreakciója következtében kialakult bőrtünetet. Nem jelent gyógyszerallergiát.

Amennyiben lepedékes torok, nyelési fájdalom, csaknem összeérő mandulák miatt felmerül a bakteriális felülfertőződés lehetősége, a garatváladék mikrobiológiai vizsgálatának elvégzése után rendelünk antibiotikumot. Légúti elzáródás veszélye esetén steroidot alkalmazunk rövid ideig. Egyébként a kezelés nem immunhiányos betegben csupán tüneti, a májfunkció is spontán normalizálódik.

A diagnózis vérből serológiai vizsgálattal történik, a vírus antigenekkel szembeni antitestek jelenlétét vizsgáljuk, az eredmények megfelelő értékelése szakértelmet igényel. Amennyiben a panaszok hátterében aktuális EBV, CMV infekció nem igazolódik, HIV serológiát is végzünk.

A mononukleózis szindroma a krónikus fáradtság szindroma egyik oka lehet.